Dans les années 1970, Jacques Mesrine, truand aussi violent que charismatique, était considéré comme l'ennemi public numéro un en France. Jean-François Richet nous fait revivre son itinéraire hors du commun sous les traits de Vincent Cassel, très convaincant, à travers deux films qui abordent deux périodes de la vie du gangster.

"L'instinct de mort", le premier film, retrace les premiers pas de Mesrine dans le grand banditisme, les années 1950 et 1960. La violence, ce garçon issu d'une famille de la petite bourgeoisie y est confronté à grande échelle dès la guerre d'Algérie. Après trois ans passés là-bas, il rentre en France en 1959. Son père lui trouve un petit travail qui ne lui convient guère. Il y renonce rapidement, préférant gagner davantage d'argent en se lançant dans de petits braquages avec un ami, Paul (Gilles Lellouche).

Ce dernier lui fait rencontrer Guido (Gérard Depardieu), un caïd qui devient le père spirituel de Mesrine. Peu à peu, le jeune homme prend de l'assurance, devient un expert des braquages, change régulièrement de tête pour ne pas être reconnu et échapper à la police, ce qui lui vaut le surnom de "l'homme aux mille visages".

Parallèlement, Mesrine épouse Sofia (Elena Anaya), une jeune et belle Espagnole avec qui il va avoir trois enfants. Mais l'idylle ne dure pas. Mesrine replonge, fait de la prison, puis prend la fuite avec une nouvelle compagne, Jeanne Schneider (Cécile de France) au Canada, où il va bientôt avoir une nouvelle fois affaire avec la justice...